Tarsus ve çevresinde yapılan arkeolojik kazılarda M.Ö. 5000 yıllarına kadar uzanan yerleşim kalıntılarına rastlanmaktadır. Tarihi bu kadar eskilere dayanan şehrin ilk defa kim tarafından ve ne zaman kurulduğu tam olarak tespit edilemese de, Tarsus’un ilk çağlardan beri mamur bir şehir olduğu anlaşılmaktadır. Tarsus, stratejik konumundan dolayı uzun bir süre Kilikya’nın hem yönetim, hem de ticaret merkezi olmuştur. Bu sebeple Kilikya’ya hakim olmak isteyen devletler, Tarsus’u ele geçirmek zorunda kalmışlardır. Tarsus, Asurlulardan itibaren Mısırlılar, Hititler, Fenikeliler, Kilikyalılar, Pers İmparatorluğu, Makedonya Krallığı, Selefkoslar ve Romalıların egemenliği altında kaldı. Daha sonra Müslümanlarla Bizans, Ermeni ve Haçlılar arasında bir çok kez el değiştiren şehri, Yavuz Sultan Selim 1516’da Mısır seferi sırasında fethetti. Tarsus ve çevresi 1832-1840 yılları arasında Mısırlı İbrahim Paşa’nın elinde kaldı. 1840’tan 17 Aralık 1918’e kadar yine Osmanlıların hakimiyetinde olan şehir, bu tarihten itibaren 27 Aralık 1921’e kadar Fransızların işgali altında kaldı. Aynı tarihte yapılan Ankara Anlaşması ile işgal sona erdi. Osmanlılar, Tarsus’u fethettiklerinde, sancağın sınırları içerisinde beş kale bulunuyordu. Bunlar Tarsus, Külek, Namrun, Babarun ve Sınab kaleleridir. Tarsus’un idarî yapısı, XVI. yüzyılın sonlarına doğru belirginleşmiştir. Uzun süre altı nâhiyeli bir sancak olan şehrin idarî taksimatında 1850’li yıllarda büyük değişiklikler olmuştur.